NCS - TBL - AULA 1 - 19/08/24

Sequência geral de ação do fator de crescimento:

Fator de Crescimento → Receptor → Proteínas (RAS e ABL) → Segundo Mensageiro → Fatores de Transcrição (MYC) → Ciclinas e CDKs → Hiperfosforila RB (supressor de tumor) → Libera E2F (permite a transcrição) → Ciclo Celular.

Comportamento das Células

• Células normais: Atuam de forma parácrina, onde a célula que produz o fator de crescimento normalmente não expressa seu receptor.

• Células neoplásicas: Nas neoplasias, a célula passa a agir de forma autócrina, expressando tanto o fator de crescimento quanto seu receptor. Isso gera um ciclo de feedback positivo, favorecendo a proliferação descontrolada.

  
  

Oncogenes

• Proto-oncogene: Gene relacionado ao crescimento e diferenciação celular. Sua mutação ou superexpressão o transforma em oncogene, promovendo o crescimento celular descontrolado.

• Mutação em receptores de fatores de crescimento: Mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos para as células, mesmo sem a presença do fator de crescimento no ambiente.

Exemplo: ERB1 (EGFR)

• Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF).

• Quando superexpresso, o receptor EGFR transforma-se em um oncogene, promovendo a proliferação descontrolada e o desenvolvimento de câncer.

  
  

Proteínas Transdutoras de Sinal (Proto-oncogenes)

Proteína RAS

• Ativação: O fator de crescimento se liga ao receptor, ativando a proteína RAS através da fosforilação do GDP, transformando-o em GTP.

• Regulação: A enzima GTPase, regulada pelas proteínas GAP (proteínas ativadoras de GTPase), hidrolisa o GTP em GDP, inativando RAS.

  • RAS ativa (ligada ao GTP) → Progressão do ciclo celular.

  • RAS inativa (ligada ao GDP) → Ciclo celular inibido.

• Mutação em RAS: Quando mutada, a RAS pode permanecer ativada, o que resulta em proliferação celular contínua e descontrolada.

  
  

Proteína ABL

• A proteína ABL tem atividade tirosina-quinase (transdução de sinal). Quando ocorre uma translocação cromossômica (cromossomos 9 e 22), ela se funde à proteína BCR, formando o oncogene BCR-ABL.

  • BCR-ABL: Mantém a atividade tirosina-quinase, ativando continuamente as vias a jusante de RAS, resultando em proliferação celular excessiva.

  • Este fenômeno é observado na leucemia mieloide crônica (LMC).

  • Vicio da oncogênese -> pode ser usada esse nome, pois o câncer depende unicamente de um único sinalizador para conseguir sobreviver e proliferar

Fatores de Transcrição: MYC e E2F

• MYC: Fator de transcrição que regula genes promotores de crescimento, como as ciclinas e as CDKs. Ele também inibe os inibidores de quinase (CDKI).

  • Quando o gene MYC é mutado, ele acelera descontroladamente o ciclo celular, favorecendo o crescimento tumoral.

• E2F: Fator de transcrição fundamental que é regulado pela proteína RB. E2F promove a transcrição de genes essenciais para a entrada na fase S do ciclo celular.

Entrada e Progressão no Ciclo Celular

Para que a célula entre no ciclo celular, são necessárias:

1. Ciclina

2. CDKs (quinases dependentes de ciclinas)

Regulação por RB

• RB é um gene supressor de tumor que atua no ponto de checagem G1/S.

• Quando hiperfosforilada, a proteína RB libera o fator de transcrição E2F, permitindo a progressão do ciclo celular.

• Quando hipofosforilada, a proteína RB inibe E2F, bloqueando a progressão do ciclo e levando a célula à quiescência (G0) para reparar danos no DNA.

RB na fase g1/s é fosforilada pela ciclina D ligada a CDK 4 e 6

E na fase S ela é hiperfosforilada dela clinina E ligada a CDK2

(ciclina E só aparece quando E2F é liberada, por isso antes tem que ter a ciclina D ligada a cdk 4 e 6)

Genes Supressores de Tumor: RB e TP53

Gene RB

• Atua no ponto de checagem G1/S, controlando o ciclo celular.

• RB hiperfosforilada: Libera o fator E2F, permitindo a entrada da célula na fase S.

• RB hipofosforilada: Bloqueia o E2F, suprimindo a proliferação celular e interrompendo o ciclo celular.

• Proteínas virais E6 e E7 (produzidas pelo HPV) podem se ligar à RB e inativá-la, promovendo a proliferação celular descontrolada.

• Quem se liga é a proteína E7 no RB e a E6 se liga ao p53

  
  

Gene TP53

• A proteína p53 é ativada em resposta a:

  • Anoxia/hipóxia

  • Superexpressão de MYC ou RAS

  • Danos ao DNA

• A p53 regula três processos principais:

• Quiescência: p53 induz genes de reparo de DNA, como p21, que bloqueiam a progressão do ciclo celular.

• Senescência: p53 induz a interrupção permanente do ciclo celular, modificando a cromatina de forma irreversível.

• Apoptose: p53 ativa genes pró-apoptóticos, como BAX e PUMA, promovendo a morte celular programada.

  
  

Regulação de p53:

• A proteína MDM2 regula a meia-vida de p53, promovendo sua degradação.

• ATM é uma proteína que pode desligar MDM2 de p53, aumentando sua meia-vida e permitindo que a p53 atue por mais tempo em resposta ao dano celular.

  
  

Mutações em p53:

• Mutações no gene TP53 desativam esses mecanismos protetores, predispondo a célula a novas mutações e ao desenvolvimento de câncer.

Relação com o Vírus do Papiloma Humano (HPV)

• O HPV pode produzir as proteínas E6 e E7.

  • E6: Se liga à p53, promovendo sua degradação.

  • E7: Se liga à RB hipofosforilada, inativando sua capacidade de bloquear o ciclo celular, liberando o fator E2F para transcrição.

Blibliografia: Material elaborado em aula, com anotações próprias sobre a aula.

Reflexão: O conteúdo foi desafiador, mas como fiz a leitura prévia e uma pequena revisão de conceitos gerais, ajudou a entender alguns conceitos. Tive dificuldade em entender alguns momentos devido a matéria ser muito densa, mas ao ver o restante da sala, percebi que foi uma ótima escolha ter revisado conceitos. A matéria é complexa, demandando o estudo e revisão constante, do contrário perdemos conceitos e conexões importantes. O método TBL nesses momentos ajuda a fixar o que aprendizado e dar mais confiança. A aula foi ótima, o professor conseguiu abordar um tema denso de maneira tranquila, o que ajudou a manter a atenção de todos. Mesmo assim, sinto que preciso revisar o conteúdo constantemente para garantir que não deixe nada acumular. Deus nos ajude!