NCS - TBL - AULA 4 - 16/09/24

TRATAMENTOS CA E REVISÃO

Cirurgia e radioterapia = tratamento local

Quimioterapia = sistêmico

Quando tumor invadiu muito se faz quimio + radio (ressecção cirúrgica)

Fármacos citotóxicos → Terapia convencional é a melhor opção para célula, porém muito tóxica para o paciente

Terapia biológica → Realizada com anticorpo monoclonal → Ex ligante para pd1 onde tumor modula a resposta imune. Anticorpo monoclonal se liga no ligante tumoral inativando e se liga na proteína pd1 do linfócito t, bloqueando o sítio de ligação e ligante. → Modulação da resposta imunológica, logo, pode causar uma doença autoimune. Não é elegível para todo paciente.

Terapia hormonal → Pode bloquear expressão de estrógeno e progesterona caso tenha supraexpressão de receptor de estrógeno na neoplasia.

Terapia alvo-dirigida → Terapia que corrige apenas onde tem a mutação, por exemplo PCR-ABL. Precisa realizar o sequenciamento genético para saber quais genes estão mutados ou a expressão de determinadas proteínas.

Precisa sempre analisar qual proteína esta superexpressa para definir a terapia mais indicada.

Terapia citotóxica

Baseada em proteínas ou enzimas que não são específicas das células neoplásicas → tem função de pegar células que estão se proliferando muito no corpo, logo, acaba pegando células do corpo que se proliferam muito, como as células da medula óssea, pelos e cabelos, epitélios (principalmente gastrointestinal – diarréia, infecção). Causa também alteração no processo de cicatrização, esterilidade, teratogenicidade, carcinogenicidade secundária, perda de peso, depressão de crescimento em crianças.

Carcinogênese secundaria por causa do erro que o medicamento causa na célula → pode gerar uma nova mutação e outra carcinogênese.

Uso de terapia de suporte → Antieméticos, uso de antibióticos, nutrição enteral e parenteral, analgésicos, suporte psicológicos.

Utilização de quimioterapia

·      Tratamento de indução primária → Para a doença avançada ou para cânceres para os quais não existe outra abordagem efetiva (terapia curativa). Utiizada para câncer muito espalhado. Não existe tratamento específico / Alguns casos em crianças e adultos pode levar o paciente a cura, porém em cânceres específicos.

·       Tratamento neoadjuvante → para pacientes que apresentam doença localizada, é aplicado antes da cirurgia visando reduzir o tamanho do tumor. Tumor será menos agressivo e a cirurgia menos invasiva

Consegue fazer uma avaliação da resposta do tumor, para caso precise utilizar após a cirurgia, será uma classe que poderá ser evitada depois. (ANTES)

·      Tratamento adjuvante → para métodos locais de tratamento, incluindo cirurgia, radioterapia ou ambas. É aplicado após a cirurgia para eliminar as células cancerígenas residuais. Pode ser utilizada também depois do tratamento visando evitar recidivas. Utilizada após cirurgia ou radioterapia, focando o aumento da chance de cura (evitar metástases e recidivas) (APÓS)

·      Terapia paliativa → Melhoria da qualidade de vida de paciente em estágio terminal.

Para escolha deve ser levada em conta:

o   O tipo e estágio de câncer

o   Características biológicas do tumor

o   Estado geral do paciente

o   Objetivo do tratamento (cura, controle, paliação)

Fármaco não específico pega tanto a célula em G0 quanto em outros ciclos

Fármaco específico pega apenas as células que estão no ciclo celular, com exceção das que estão em G0

Tem medicamentos que pegam proteínas e enzimas que são expressas desde G0 até a mitose, e outros que pegam ciclos específicos. Isso vai nortear a toxicidade do fármaco.

Importância da quimioterapia com múltiplos fármacos

Utiliza vários medicamentos para pegar as diversas mutações diferentes, reduzir a dose do fármaco e reduzir a chance de causar resistência (tanto pelo sistema imune criando mecanismos de evitar essa medicação como do câncer fazer a evasão desse medicamento também pela elaboração de mecanismos específicos).

Utiliza-se medicação em doses altas, logo, utilizar vários medicamentos possibilita diminuir a dose.

Se o p53 não estiver mutado é bom para o paciente, mas por outro lado ao realizar o fármaco antineoplásico pode ativar uma mutação em p53 e desenvolver uma mutação e uma nova neoplasia.

Eficácia → São utilizados em associação de medicamentos apenas os que tem relatos de remissão completa quando utilizados de forma singular.

Oncologia não permite fuga de protocolo. Não pode se utilizar o medicamento porque você acha bom, existe um protocolo fechado de tratamento.

Esquema ideal de associações e esquema de tratamento vai possuir um protocolo rígido, com menor intervalos possíveis entre os ciclos para não induzir resistência.

É preciso ter clara compreensão sobre a toxicidade daquele medicamento no paciente e até onde isso é valido.

Pequenas alterações feitas em doses, quando tomadas em casa, podem alterar sua efetividade.

Quanto mais altas e mais intensas são as doses, melhor são os desfechos clínicos.

Paciente com tratamentos citotóxicos podem apresentar mucosite, alopecia, diarreia e citopenias.

1- Agente alquilantes → promove morte celular pela quebra da cadeia de aminoácido por conta de possuir um grupo altamente reagente que reagem de forma instantânea com grupos amina, hidroxila ou sulfidrila.

2- Antimetabólico → Inibem a síntese de DNA

Ø  Agonista de folato – Estrutura relacionada ao folato, realiza inibição do dihidrofolato redutase

Ø  Analogo de pirimidina – Converte em falso nucleotídeo inibindo a DNA polimerase

3- Antibiótico citotóxicos → De origem microbiana que inibem a divisão celular quando em altas doses.

4- Derivados de plantas → Agem durante a mitose realizando seu bloqueio ou inibem a polimerização dos microtúbulos (tratamento de leucemias e linfomas)

Terapia hormonal → Câncer precisa ser hormônio dependente (precisa fazer imunocitoquímica para saber se o câncer expressa receptor ao hormônio). Bloqueia o efeito promotor do hormônio, não realizando a morte celular, logo, precisa ser combinada com outros fármacos.

Inibidores de aromatase, Anti-estrogênios e Agonista de LHRH.

Fatores de crescimento → O que mais está disponível no mercado

1-    Tem para prevenir a possibilidade de metástase

2-    A hipoxia faz com que o VEGF seja produzido e estimula angiogênese

3-    Diferencie terapia neoadjuvante e adjuvante

R: Neoadjuvante → Utilizada visando diminuir o câncer

Adjuvante → É utilizada após para evitar recidiva e pegar clones metastáticos.

4-    Qual a função da associação de terapias?

R: Pegar vários alvos, reduzir a toxicidade e reduzir a chance resistência

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Q.A's

1-    Autonomia de crescimento pode ocorrer por mutações em genes codificadores de vários componentes das vias de sinalização, como a mutação em proteína RAS pode promover aumento nos sinais de proliferação? Explique como a proteína RAS é ativada e inativada.

R: O tator de crescimento que liga-se ao receptor proteína RAS e através de um segungo mensageiro ativa MYC e ciclinas que fazem proliferação celular. RAS inativa = GDP / RAS ativa = GTP. Realizando uma fosforilação do GDP para GTP ativa. GTPase faz a hidrolise do GTP (através da proteína GAP → Proteínas ativadoras de GTPase) desligando a via RAS. Mutação pode acontecer tanto em RAS, GTPase ou na GAP. Mais comum em RAS

2-    Explique como a proteína RB pode controlar ou não a ativação de genes de fase S.

 R: Ciclina mas Quinase dependente de cicliina que são responsáveis por hiperfosforilar RB. Quando RB está hipofosforilada ela se liga a E2F e recruta histonas que bloqueiam a transcrição dos genes para fase S . Hiperfosforilada esta cheio e grupamentos fostato, não se liga a E2F, deixando o RB livre para se ligar ao sitio E2F e continuar a transcrição dos genes para fase S. Proteína RB (faz checagem entre G1/S) quando ela muda de hipo para hiperfosforilada, permite o ciclo continuar. Quando RB é hipofosforilado não deixa o ciclo continuar.

3-    Descreva o mecanismo pelo qual a proteína RB se comporta frente a um estímulo mitótico.

Fatores de crescimento ativa ciclinas e quinases dependentes de ciclina que hiperfosforilam RB. Quando RB está hiperfosforilado não se liga ao fator de transcrição E2F que se liga ao sitio de transcrição e consegue ativa-la.  Ele libera o fator de transcrição que vai agir no núcleo da célula em uma localização específica que vai produzir ciclinas específicas da fase S. Se liga ao sítio E2F e ativa a transcrição.

4-    Explique como TP53 induz a quiescência.

O gene TP53 produz a proteína p53. Hipoxia, dano ao DNA e expressão de oncogenes ativam o gene TP53. Ele ativado vai transcrever a proteína p53 que induz os genes de reparo. P53 estimula os inibidores de CDK p16 e p21, fazendo com que não produza ciclinas, logo, impedindo a fosforilação do RB. RB está hipofosforilado liga-se a E2F e recruta histonas que bloqueando o sítio de ligação E2F e a transcrição dos genes para fase S

5-    Como o HPV promove desregulação do ciclo celular?

HPV é um vírus que possui espécies oncogênicas que podem impedir a transcrição da proteína E6 ou E7. Se a proteína E6 ligar ao p53 vai anular sua ação protetora.

Se a proteína E7 for produzida ela pode se ligar a forma hipofosforilada de RB, impedindo-a de inibir os fatores de transcrição E2F.

P53 → Quiescencia, senescência, reparo e apoptose

6-    Na leucemia mieloide crônica, se existir a translocação (cromossomo filadelfia) e formação da proteína ABL-BCR qual a consequência no ciclo celular?

Uma parte do gene ABL transloca seu domicilio normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22 onde se funde com a parte do gene BCR. A proteína híbrida BCR-ABL mantém o domínio tirosina quinase e ativa todos os sinais que estão a jusante de RAS

7-    Qual a consequência de mutação nas GAP

Não vai conseguir desligar a via RAS, vai estimular sempre a proliferação celular

Bibliografia: Material baseado em anotações durante a aula.

Reflexão: Hoje a aula foi sobre antineoplásico que, embora densa, me deixou feliz com meu desenvolvimento. No início, parecia complicado com tantos termos e detalhes, hoje tudo apesar de denso parece ter simplificado um pouco. Percebi que consegui acompanhar e entender os principais pontos, como as diferenças entre os tratamentos e as terapias. Na revisão, consegui acertar as questões, o que me deu um pouco mais de confiança mas me mostrou que preciso continuar estudando.