NCS - TBL - AULA 1 - 19/02/24

TBL 1 - Inflamação, cascata inflamatória e seus componentes

Os eicosanoides

O ácido araquidônico é necessário para a formação de outros eicosanoides essenciais (mediante adição de oxigênio). E é a concentração dos derivados que controla a produção de mais ou menos ácido araquidônico em condições de homeostase, em um processo de feedback negativo.

O ácido araquidônico liberado servirá como substrato para duas vias enzimáticas distintas: a via das ciclooxigenases (COX), que desencadeia a biossíntese das prostaglandinas, prostaciclinas e dos tromboxanos, e a via das lipoxigenases (LOX), responsável pela síntese dos leucotrienos e lipoxinas.

Derivados das ciclooxigenases

Atualmente sabe-se da existência da ciclooxigenase-1 (COX-1), ciclooxigenase-2 (COX-2) e ciclooxigenase-3 (COX-3 – atuação não está totalmente elucidada). As isoformas têm estrutura primária similar, as diferenças estão nas condições que elas atuam.

A COX-1 foi a primeira a ser caracterizada e é expressa constitutivamente, ou seja, está presente nas células em condições fisiológicas, principalmente nos vasos sanguíneos, plaquetas, estômago e rins. A COX-2 pode ser induzida na presença de citocinas (interleucina-1, interleucina-2 e do fator de necrose tumoral), ésteres do forbol, fatores de crescimento e endotoxinas, sendo expressa caracteristicamente por células envolvidas no processo inflamatório (macrófagos, monócitos e sinoviócitos).

A COX-1 será responsável por catalisar as reações que formam as prostaglandinas (PGD2, PGE2), prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TxA2), enquanto a COX-2 pelas prostaciclinas (PGI2) e prostaglandinas (PGE2).

Importância dos eicosanoides derivados de COX

PGD2 (induzida por COX-1) – atua nos receptores PTGD2 e CRTH2, os efeitos conhecidos são broncoconstrição, termorregulação, vasodilatação renal, promove sono, evita a agregação plaquetária.

PGE2 (induzida por COX-1) – atua sobre um conjunto de receptores acoplados à proteína G, existem três isoformas: EP1, EP2 e EP3. As ações são: aumento do tônus do músculo liso brônquico (broncoconstrição), aumento do tônus do músculo liso do trato gastrointestinal., diminuição do tônus do músculo liso brônquico (broncodilatação), diminuição do tônus do músculo liso do trato gastrointestinal, vasodilatação sistémica (não inibe a agregação plaquetária), vasodilatação renal, inibição da secreção gástrica de HCl (células parietais), aumento da secreção de muco pela mucosa gástrica (glândulas mucosas), inibição da lipólise, aumento da contractilidade do músculo liso uterino (indutor do parto).

PGI2 (induzida por COX-1) – ativa receptores de prostaciclina (IP) nas células do músculo liso vascular para causar vasodilatação, inibir proliferação celular e agregação plaquetária. Além do óxido nítrico (NO), os prostanóides são importantes para o controle do tônus vascular.

TXA2 (induzida por COX-1) – produzido por plaquetas ativadas, estimula a ativação de outras plaquetas, aumentando a agregação plaquetária.

PGE2 (induzida por COX-2) – estímulo inflamatório (vasodilatação – formação de edema), hiperalgesia, aumento da produção de histamina e bradicinina.

PGI2 (induzida por COX-2) – estímulo inflamatório (vasodilatação e aumento de óxido nítrico – formação de edema).

Importância das lipoxigenases

Seguido para a via das lipoxigenases (LOX), existe a formação de 5-HPETE, de onde derivam os leucotrienos e lipoxinas. Diferente das ciclooxigenases (amplamente distribuídas), as lipoxigenases são encontradas nos pulmões, plaquetas e leucócitos circulantes.

A importância fisiológica desses compostos não está inteiramente descrita, mas já se sabe que são quimiotáticos para leucócitos, participando das repostas inflamatórias.

O processo inflamatório

O sistema imune conta com uma série de mecanismos para evitar o aparecimento de doenças. Dentre esses processos, está inserida a inflamação, desencadeada pela COX-2, que promove vasodilatação e aumento da permeabilidade tecidual através dos eicosanoides (regulação parácrina). As alterações presentes englobam os sinais cardiais (calor, rubor, dor, edema e perda de função), derivada de eventos vasculares (vasodilatação) e eventos celulares (migração leucocitária).

É importante ressaltar que, além de benéfico, quando há neutralização dos microrganismos, regeneração muscular (associado à atividade física e hipertrofia) e cicatrização, o processo pode ser negativo, em casos de cronificação da inflamação e falta de resolução.

O uso de anti-inflamatórios

Nos casos em que o processo inflamatório se cronifica, fica irresoluto ou desconfortável para o paciente, é necessário fazer uso de anti-inflamatórios. Para entender suas atuações na via metabólica do ácido araquidônico, serão divididos em duas classes, os não esteroidais (inibidores de COX e coxibes) e esteroidais (glicocorticoides).

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Os inibidores de COX (dipirona, ibuprofeno) inibem tanto COX-1 como a COX-2 e, como COX-1 tem efeitos fisiológicos, esses fármacos podem causar desconfortos com uso contínuo. Com a inibição da COX-1, por exemplo, se reduz a proteção gástrica (não inibição das células parietais e redução da estimulação das glândulas mucosas).

Ao contrário disso, os coxibes (celecoxibe) tem efeito inibitório seletivo, atua sobre COX-2 e, por isso, apresenta menos efeitos adversos, o que leva a maior adesão ao tratamento e menores danos (em especial gastrointestinais e hemodinâmicos).

Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)

Os AIEs ou glicocorticoides (prednisona e prednisolona) são hormônios esteroides análogos ao cortisol. Esse grupo tem como característica inibir as fosfolipases, impedindo a formação de ácido araquidônico. Possui efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios e efeitos adversos relacionados ao metabolismo de carboidratos, proteico e lipídico. Deve ser utilizado sempre a menor dose possível, pelo menor tempo necessário.

Betametasona ou dexametasona podem ser administrados por via intramuscular à mãe 48 horas antes de realizar o parto prematuro e podem acelerar a maturação pulmonar do feto prematuro (cortisol fetal é um regulador da maturação pulmonar).

Material pessoal - Aula TBL1

TBL 1 - Cascata inflamatória.pdf

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Reflexão: Hoje em aula abordamos todo o funcionamento da cascata inflamatória. A aula do professor Dante é excelente, só acho que devido ao pouco tempo ela acaba sendo um pouco corrida demais. A turma estava empenhada e a aula foi muito boa, de forma que saímos com vontade de ler mais sobre esse assunto tão interessante.